I. Trojitý-negatívny karcinóm prsníka: ťažká výzva pri liečbe rakoviny prsníka
Trojitá-negatívna rakovina prsníka (TNBC) predstavuje najťažšie-liečiteľný-podtyp rakoviny prsníka s vyšším výskytom u mladých žien. Pojem „trojitý-negatívny“ označuje negatívny stav troch základných terapeutických cieľov pre rakovinu prsníka: estrogénový receptor (ER), progesterónový receptor (PR) a ľudský receptor epidermálneho rastového faktora 2 (HER2). Absencia týchto cieľov znamená, že nie sú dostupné žiadne zrelé cielené terapie; väčšina pacientov môže dostávať iba chemoterapiu, ktorá má obmedzenú celkovú účinnosť a nesie so sebou zvýšené riziko recidívy nádoru a metastáz.
Imunoterapia prelomila terapeutickú patovú situáciu v tejto oblasti. 9. marca FDA schválila PD-protilátku L1 Tecentriq v kombinácii s paklitaxelom naviazaným na albumín (Abraxane) -ako prvolíniový-režim pre trojnásobne-negatívnu rakovinu prsníka. Tecentriq sa tak stal prvým imunoterapeutickým činidlom schváleným pre TNBC. Medzitým sa vo výskume rakoviny prsníka objavil klasický antihyperglykemický liek - metformín. Výskumný tím pod vedením profesorky Marshy Rosnerovej z University of Chicago Comprehensive Cancer Center publikoval 6. marca štúdiu v r.Príroda. Pomocou myších modelov potvrdili, že kombinovaná liečba metformínom a hemom môže účinne potlačiť rast nádoru pri trojitej-negatívnej rakovine prsníka.
Štúdia odhalila potenciálny protirakovinový mechanizmus, ktorým metformín interferuje s metabolickými dráhami v rakovinových bunkách, čím poskytuje robustný vedecký dôkaz o prepracovaní starého lieku. Hoci výskum zostáva v predklinickom štádiu, jeho výhody nízkej ceny a vysokého bezpečnostného profilu priťahujú veľkú pozornosť. Očakáva sa, že s ďalšími prebiehajúcimi klinickými skúškami sa metformín stane dôležitým doplnkom komplexného systému liečby trojitej-negatívnej rakoviny prsníka. Pacientom ponúkne nákladovo-efektívnejšie terapeutické možnosti, ďalej obohatí existujúce liečebné modality a zlepší prognózu pacientov.
II. Dve klasické repurposované lieky: metformín a hem
Vrchol tohto výskumu spočíva v prvom výskume kombinovanej protinádorovej liečby s použitím dvoch dlhodobo -schválených starších liekov.
1.metformín
Metformín bol objavený v roku 1922 a formálne zavedený do klinickej praxe pre diabetes mellitus 2. typu v roku 1957. Jeho mechanizmus účinku zahŕňa zníženie produkcie glukózy v pečeni a zlepšenie systémovej citlivosti na inzulín. V roku 2016 sa umiestnil ako štvrtý najčastejšie predpisovaný liek v Spojených štátoch. Viaceré nedávne štúdie potvrdili, že metformín má priamu protinádorovú aktivitu a inhibuje proliferáciu nádorových buniek.
2.Heme
Hem bol objavený ešte skôr. Vedci prvýkrát izolovali kryštalický hem z krvi v roku 1853. Klinicky sa používa najmä na liečbu porfýrie spôsobenej poruchami biosyntézy hemu.
III. Hlavný cieľ BACH1: Kľúčový regulátor metabolizmu pri trojitej-negatívnej rakovine prsníka
Výskumný tím identifikoval transkripčný faktor BACH1 ako hlavný protirakovinový cieľ a objasnil nový molekulárny protinádorový mechanizmus. BACH1 je vysoko exprimovaný v trojitých-negatívnych bunkách rakoviny prsníka a slúži ako kľúčový proteín poháňajúci metastázy nádoru, primárne regulujúci mitochondriálny metabolizmus. Tento proteín sa viaže na špecifické sekvencie DNA, aby moduloval rýchlosť génovej transkripcie a potláčal transkripciu génov súvisiacich s mitochondriálnym elektrónovým transportným reťazcom.
Nadbytok intracelulárneho BACH1 narušuje normálne zásobovanie energiou v nádorových bunkách. Dôležité je, že BACH1 nie je nevyhnutný pre prežitie buniek. Farmakologická inhibícia tohto cieľa nespúšťa zjavné toxické vedľajšie účinky, čím sa vytvára pevný základ pre bezpečnú aplikáciu liekov.
IV. Synergický mechanizmus kombinovanej terapie a výsledky z pokusov na zvieratách
Štúdia navrhla úplný logický rámec pre synergické pôsobenie: Liečba nádorových buniek hemom znižuje expresiu BACH1. Strata BACH1 remodeluje metabolické dráhy v nádorových bunkách a takéto metabolické preprogramovanie výrazne zvyšuje protinádorový účinok metformínu, ktorý následne inhibuje mitochondriálne dýchanie v rakovinových bunkách.
Hypotézy boli overené na myšacích modeloch: kombinácia hemu ametformínvýrazne potlačil in vivo rast nádoru u myší. Výskum potvrdil, že hem môže zvýšiť citlivosť nádoru na metformín. Hlavná výskumníčka profesorka Marsha Rosnerová zdôraznila: BACH1 je kritickým regulátorom mitochondriálneho metabolizmu a základným biomarkerom určujúcim, či trojitý-negatívny karcinóm prsníka reaguje na liečbu metformínom.
V. Široké možnosti použitia: Potenciálne rozšírenie na mnohopočetné malignity
Expresia BACH1 nie je obmedzená na trojnásobne-negatívny karcinóm prsníka; deteguje sa v mnohých malígnych nádoroch vrátane rakoviny pľúc, rakoviny obličiek, rakoviny maternice a rakoviny prostaty. Na základe tejto funkcie výskumný tím dospel k záveru, že protinádorová stratégia kombinujúca hem a metformín nie je použiteľná len pri trojitej-negatívnej rakovine prsníka. Budúci výskum môže rozšíriť tento režim na solídnejšie nádory a ponúknuť nové nápady na kombinovanú terapiu pre viaceré druhy rakoviny.
