Trojitá-negatívna rakovina prsníka (TNBC) označuje podtyp rakoviny prsníka, ktorý imunohistochémiu testuje negatívne na estrogénový receptor (ER), progesterónový receptor (PR) a proto{1}}onkogén Her-2. Predstavuje 10,0 % až 20,8 % všetkých patologických typov rakoviny prsníka a vyznačuje sa vysokým histologickým stupňom, nízkym vekom nástupu, veľkou veľkosťou nádoru a vysokým rizikom viscerálnych a kostných metastáz. Vrchol recidívy nastáva 1 až 3 roky po operácii. V porovnaní s inými podtypmi rakoviny prsníka má TNBC vyššiu úmrtnosť a kratší medián prežitia, a preto má prezývku „najsmrteľnejšia rakovina prsníka“.
Vzhľadom na absenciu expresie ER, PR a Her-2 je väčšina pacientok s trojnásobne negatívnym karcinómom prsníka obmedzená na štandardnú chemoterapiu. Hoci TNBC je relatívne citlivý na chemoterapiu, len približne 20 % pacientov dosahuje uspokojivé terapeutické výsledky s konvenčnou systémovou adjuvantnou chemoterapiou. Existuje preto naliehavá klinická požiadavka na identifikáciu nových terapeutických cieľov a režimov.
Nedávna štúdia na myšiach publikovaná v najlepšom časopisePrírodademonštruje, že dva dlho{0}}zavedené lieky, metformín a hem, majú terapeutický potenciál pre trojnásobne-negatívnu rakovinu prsníka.
Metformín: "zázračný liek"
Metformín, prvýkrát objavený v roku 1922 a uvedený do klinickej praxe v roku 1957, zostáva najčastejšie predpisovaným liekom na diabetes mellitus 2. typu. Potláča produkciu glukózy v pečeni a zlepšuje systémovú citlivosť na inzulín. V roku 2016 bol metformín štvrtým najčastejšie predpisovaným liekom v Spojených štátoch, pričom v tom roku bolo vydaných viac ako 81 miliónov receptov. Okrem indikácie na diabetes 2. typu metformín vykazuje sľubný potenciál v boji proti starnutiu, kardiovaskulárnej ochrane, znižovaní lipidov, regulácii hmotnosti a modulácii imunity, čím si vyslúžil povesť „zázračného lieku“. Viaceré štúdie tiež potvrdili jeho schopnosť inhibovať proliferáciu nádorových buniek, čím otvorili nové cesty proti-terapii rakoviny.
Ďalšie činidlo, hem, prvýkrát kryštalizovali z krvi výskumníci v roku 1853. V súčasnosti sa podáva na liečbu nedostatkov v syntéze hemu, ktoré spúšťajú porfýriu. Mnoho pacientov dostáva injekčný panhem izolovaný zo spracovaných červených krviniek na zvládnutie tejto poruchy. V tejto štúdii vedci identifikovali BACH1 ako prvý proti{4}}nádorový cieľ hemu.
Protirakovinový{0} mechanizmus
Transkripčný faktor BACH1 je vysoko exprimovaný pri trojitej-negatívnej rakovine prsníka a pôsobí ako esenciálny proteín uľahčujúci metastázy rakoviny. Zvýšené hladiny BACH1 korelujú so zlou prognózou pacienta, no BACH1 nie je -podstatný pre normálne prežitie buniek. BACH1 sa zameriava na mitochondriálny metabolizmus: viaže špecifické sekvencie DNA, aby reguloval rýchlosť transkripcie a potláčal transkripciu mitochondriálneho elektrónového transportného reťazca-hlavného zdroja bunkovej energie. Vysoké hladiny BACH1 vypínajú túto životne dôležitú dráhu dodávky energie.
Výsledky štúdie
Výskumníci vštepovali ľudské trojnásobne{0}}negatívne tkanivá rakoviny prsníka myšiam, po čom nasledovala kombinovaná liečbametformína hem. Testy odhalili, že monoterapia metformínom samotným alebo izolovaná inhibícia BACH1 proteínu priniesla zanedbateľnú protinádorovú účinnosť. Je prekvapujúce, že kombinované podávanie hemu a metformínu spôsobilo dramatickú supresiu rastu nádoru u myší s nádorom-.
Štúdia navyše zistila, že monoterapia metformínom má proti{0}}rakovinové účinky, keď rakovinové bunky prirodzene exprimujú nízke hladiny BACH1.
Silná protinádorová{0}}účinnosť dvojitej{1}}kombinácie liekov
Tento výskum je prvým, ktorý stanovil BACH1 ako hlavný regulátor mitochondriálneho metabolizmu a jeden z kľúčových determinantov, ktoré riadia terapeutickú odpoveď trojnásobne-negatívnych pacientov s rakovinou prsníka na metformín.
Okrem toho výskumníci poznamenávajú, že tieto objavy sa môžu preniesť aj za rakovinu prsníka. Nadmerná expresia BACH1 nie je exkluzívna pre TNBC; deteguje sa tiež pri mnohých malignitách vrátane rakoviny pľúc, karcinómu obličkových buniek, rakoviny maternice, rakoviny prostaty a akútnej myeloidnej leukémie.
To naznačuje, že kombinácia metformínu-hému môže mať terapeutické využitie pri predĺžení trojnásobne{1}}negatívnej rakoviny prsníka. V spojení s ich nízkou cenou sa očakáva, že tieto dve látky prinesú v blízkej budúcnosti rozsiahlejšie a významnejšie klinické objavy.
