V posledných rokoch množstvo predklinických štúdií preukázalo, že metformín je sľubný ako protinádorové činidlo schopné zastaviť progresiu rakoviny prsníka, hrubého čreva, pľúc a prostaty. Napriek tomu je potrebné poznamenať, že zvieracie modely prijaté v týchto štúdiách nedokážu presne rekapitulovať patologické znaky ľudských malignít a na vyvolanie protinádorovej aktivity boli potrebné supra-fyziologické koncentrácie metformínu.
V tomto výskume tím pod vedením Dr. Min-Hana Tana z Inštitútu bioinžinierstva a nanotechnológie v A*STAR vyhodnotil protinádorovú účinnosť metformínu na modeloch kolorektálneho karcinómu, ktoré lepšie rekapitulujú klinické prejavy ľudskej rakoviny, a dosiahli tak významné prelomové výskumy.
Modely Xenoimplantátovej myši odvodené od pacienta-
Výskumný tím konkrétne odobral vzorky malígneho tkaniva od dvoch pacientov s kolorektálnym karcinómom a tieto tkanivá implantoval do imunokompromitovaných myší. Analýza sekvenovania ďalšej generácie (NGS) overila, že nádorové xenoimplantáty získané od pacienta si zachovali genetické, molekulárne a histologické znaky pôvodných primárnych nádorov.
Následne výskumníci použili tieto xenoimplantátové modely na charakterizáciu odpovede nádoru na monoterapiu metformínom, ako aj na 5-fluóruracil (5-FU), štandardný režim prvej línie na klinickú liečbu kolorektálneho karcinómu.
Protinádorová aktivita dosiahnutá pri fyziologicky relevantných koncentráciách
Experimentálne výsledky ukázali, že monoterapia metformínom potlačila rast nádoru minimálne o 50 % počas 24-dňového liečebného obdobia. V kombinácii s 5-fluóruracilom poskytla kombinácia liečiv 85 % mieru inhibície rastu proti nádorovým štepom odvodeným od jedného zo zaradených pacientov.
Pozoruhodné je, že koncentrácia metformínu použitá v tomto experimente bola ekvivalentná terapeutickej plazmatickej koncentrácii podávanej klinicky na liečbu cukrovky u ľudí. Dr Tan zdôraznil veľký význam tohto zistenia.
Vysvetlil: "Konvenčné výskumné prístupy zvyčajne injikujú kultivované rakovinové bunkové línie do prijímajúcich zvierat namiesto implantácie intaktných nádorových tkanív pacienta do myší. Vytvorenie stabilných bunkových línií pre takéto modely si vyžaduje zvýšené hladiny glukózy, inzulínu a rastových faktorov v mikroprostredí umelej kultúry. Predpokladáme, že táto umelá nika zodpovedá za vysoké dávky metformínu požadované predchádzajúcimi štúdiami pre protinádorové metformínové účinky pri klinickom potlačení našej práce." príslušné dávky bežne predpisované pacientom s cukrovkou."
Prvý výskum s použitím xenoštepov nádoru-odvodených od pacienta na hodnotenie metformínu
Uskutočnilo sa ďalšie skúmanie, aby sa objasnil základný molekulárny mechanizmusmetformíns protirakovinovou vlastnosťou. Experimentálne údaje ukázali, že toto široko používané liečivo má terapeutické účinky prostredníctvom dvoch ciest: aktivácia intracelulárnych signálnych kaskád spojených s potlačením nádoru a zníženie spotreby kyslíka v malígnych bunkách.
K dnešnému dňu táto štúdia predstavuje prvý výskum skúmajúci metformín proti kolorektálnemu karcinómu na základe xenoštepových modelov nádoru-od pacienta. Dr Tan uzavrel: "Naša práca potvrdzuje terapeutický potenciál metformínu proti rakovine hrubého čreva a konečníka a objasňuje jeho základné molekulárne mechanizmy. Napriek zlepšenej vernosti našich zvieracích modelov sú stále potrebné ďalšie klinické štúdie, aby sa tieto predklinické zistenia preniesli do klinických aplikácií pre ľudských pacientov."
